Un estudio liderado por el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca muestra que bloquear la proteína ‘SOS1’ puede reforzar el efecto de los tratamientos dirigidos contra la leucemia mieloide crónica. Según los investigadores, en modelos preclínicos, la combinación del compuesto experimental ‘BI-3406’ con imatinib y otros fármacos redujo células madre leucémicas y restauró, al menos parcialmente, la sensibilidad a imatinib en muestras procedentes de pacientes con resistencia clínica.

El trabajo, publicado en acceso abierto en ‘Cell Death & Disease’, ha sido coordinado por Rósula García-Navas y Eugenio Santos, investigadores del Centro de Investigación del Cáncer y del Ciberonc. En el estudio han participado también investigadores del grupo de Salamanca, integrado por el CIC, el Causa y el Ibsal, y del grupo del Hospital Clínic de Barcelona y el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer, IDIBAPS. Ambos grupos forman parte del CIBERONC. Varios investigadores de Boehringer Ingelheim figuran asimismo entre los autores.

El CIC explicó en un comunicado que la leucemia mieloide crónica es un cáncer de la sangre originado por la fusión anómala de dos genes. Esta alteración produce la proteína ‘BCR::ABL1’, que mantiene activadas señales que favorecen la proliferación y supervivencia de las células leucémicas. Los inhibidores de tirosina-cinasa, conocidos como TKI, bloquean esta proteína. Imatinib fue el primer fármaco de esta familia y transformó el pronóstico de la enfermedad.

Sin embargo, entre un 15 y un 20 por ciento de los pacientes desarrolla resistencia o intolerancia a estos tratamientos. Además, pueden persistir en la médula ósea poblaciones de células madre leucémicas capaces de mantener la enfermedad a largo plazo. La resistencia y la persistencia de estas células continúan siendo dos de los principales retos en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica.

El equipo ha estudiado BI-3406, un inhibidor experimental de ‘SOS1’ desarrollado por Boehringer Ingelheim. ‘SOS1’ es una proteína que participa en la activación de RAS y de otras rutas implicadas en el crecimiento y la supervivencia celular. Investigaciones previas del grupo del Centro de Investigación del Cáncer ya habían demostrado que ‘SOS1’ desempeña un papel importante en el desarrollo de la leucemia mieloide crónica en modelos animales.

En el nuevo estudio, los investigadores analizaron ‘BI-3406’ solo y combinado con imatinib, dasatinib, nilotinib y ponatinib. Para ello utilizaron diferentes modelos experimentales como ratones con leucemia mieloide crónica, líneas celulares humanas y muestras de médula ósea de diez pacientes aportadas por los hospitales de Salamanca y Barcelona.

En los modelos de ratón, la combinación de ‘BI-3406’ e imatinib fue bien tolerada y produjo un efecto mayor que cualquiera de los tratamientos por separado. Prolongó la supervivencia, mejoró los parámetros hematológicos, redujo el aumento del tamaño del bazo característico de la enfermedad y disminuyó poblaciones de células madre y progenitoras en la médula ósea.

En líneas celulares y en muestras de pacientes sensibles a imatinib, la combinación también produjo una respuesta mayor que los tratamientos individuales, reduciendo la proliferación y aumentando la muerte de las células leucémicas. Un efecto similar se observó al combinar BI-3406 con otros TKI utilizados en leucemia mieloide crónica.

“Lo que nos parece especialmente interesante es que la combinación no solo aumenta el efecto del tratamiento sobre las células leucémicas, sino que también afecta a poblaciones más primitivas relacionadas con la persistencia de la enfermedad. Además, este efecto se mantiene en muestras de pacientes que habían desarrollado resistencia a imatinib”, señalaron los autores.

Advirtieron, eso sí, de que los resultados son preclínicos. Proceden de estudios en ratones, células cultivadas y muestras de pacientes analizadas en el laboratorio. No se trata de un ensayo clínico en personas y no permite concluir todavía que esta combinación sea segura o eficaz en pacientes con leucemia mieloide crónica. Serán necesarios nuevos estudios y ensayos clínicos para evaluar su seguridad, dosis y beneficio clínico.