ICAL - El trabajo, publicado en ‘Nature Communications’, demuestra que los defectos en la fabricación de los ribosomas provocan la acumulación de estructuras inmaduras y defectuosas en el núcleo celular

Un estudio liderado por el Centro de Investigación del Cáncer (CSIC, Universidad de Salamanca y FICUS) y publicado en la revista ‘Nature Communications’ ha identificado un mecanismo celular común asociado a las alteraciones en las proteínas que forman la subunidad pequeña del ribosoma, conocida como 40S. 

La investigación demuestra que la ausencia de cualquiera de las 33 proteínas que componen esta estructura provoca la acumulación en el núcleo de pre-ribosomas defectuosos, es decir, ribosomas inmaduros que no completan correctamente su proceso de fabricación. El hallazgo aporta una nueva perspectiva sobre el origen de las ribosomopatías, un grupo de enfermedades hereditarias poco frecuentes entre las que se encuentra la anemia de Diamond-Blackfan.

Las ribosomopatías están causadas por alteraciones en la fabricación de los ribosomas, las estructuras celulares encargadas de producir las proteínas que necesita la célula para funcionar. Aunque pueden estar provocadas por mutaciones en decenas de genes diferentes, estas enfermedades comparten algunas manifestaciones clínicas, como la anemia, las alteraciones del desarrollo esquelético y una elevada predisposición al cáncer. La anemia de Diamond-Blackfan es la ribosomopatía más estudiada y, hasta ahora, se consideraba que buena parte de las manifestaciones asociadas a estas enfermedades eran consecuencia de la reducción del número de ribosomas funcionales disponibles en las células.

El nuevo trabajo, realizado en el Centro de Investigación del Cáncer bajo la dirección de Mercedes Dosil, plantea que el problema podría no estar relacionado únicamente con la falta de ribosomas funcionales. Los investigadores han demostrado que cuando falta cualquiera de las proteínas de la subunidad 40S se generan pre-ribosomas defectuosos que se acumulan fuera del nucleolo, la región del núcleo donde se ensamblan los ribosomas. Estas estructuras inmaduras no son eliminadas ni recicladas correctamente, lo que altera el equilibrio interno del núcleo y dificulta que la célula pueda reutilizar numerosos componentes necesarios para fabricar nuevos ribosomas.

Para estudiar el destino de estos pre-ribosomas defectuosos, el equipo investigador combinó técnicas de microscopía de células vivas, fraccionamiento bioquímico y análisis automatizados de imagen. Este procedimiento permitió observar la evolución de estas partículas cuando la fabricación de la subunidad 40S se interrumpe en diferentes etapas del ensamblaje y comprobar que las alteraciones producidas presentan un patrón común, aunque con diferencias dependiendo de la proteína afectada.

Así, los investigadores observaron que los pre-ribosomas defectuosos pueden permanecer dispersos por el núcleo o, en determinados casos, formar agregados persistentes durante la reorganización del nucleolo que tiene lugar después de la división celular. Estas diferencias están relacionadas con las propiedades específicas de cada etapa del proceso de ensamblaje del ribosoma y han permitido establecer una clasificación funcional más precisa de las proteínas que forman la subunidad pequeña 40S.

Entre los casos analizados, la ausencia de RPS19 fue la que produjo las alteraciones más graves. Esta proteína está codificada por el gen que presenta mutaciones con mayor frecuencia entre los pacientes con anemia de Diamond-Blackfan, por lo que los resultados obtenidos ofrecen una posible explicación de por qué las alteraciones de este gen tienen un impacto especialmente importante en esta enfermedad.

“Hasta ahora la atención se había centrado en el déficit de ribosomas que provoca una bajada en la producción de proteínas. Nuestro trabajo muestra que los ribosomas que no llegan a completarse también pueden contribuir a la enfermedad”, señala Mercedes Dosil, investigadora del Centro de Investigación del Cáncer y autora responsable del estudio. En este sentido, la investigadora apunta que comprender cómo la acumulación de estos pre-ribosomas defectuosos afecta a la célula “abre una nueva vía para entender la patogénesis de las ribosomopatías”.